KI-Plattform GPS zur Vorhersage der Genexpression aus Molekülstrukturen
Wissenschaftler der Michigan State University haben die GPS-Plattform (Gene expression profile Predictor on chemical Structures) entwickelt, die die Struktur chemischer Verbindungen analysiert und deren Auswirkungen auf die Genexpression vorhersagt. Das Modell arbeitet ausschließlich mit Molekülformeln, ohne jegliche Labortests. Auf Millionen von experimentellen Datenpunkten trainiert, löst GPS eine Klassifikationsaufgabe: Hoch- oder Herunterregulation der Genaktivität für jede Verbindung. Dies ermöglicht das virtuelle Screening von Medikamentenkandidaten.
Die Plattform hat bereits vielversprechende Verbindungen für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) – eine hochletale Form des Leberkrebses – und die idiopathische Lungenfibrose (IPF), bei der die mediane Überlebenszeit nur drei Jahre beträgt, identifiziert. Die Ergebnisse wurden durch in-vivo- und ex-vivo-Tests validiert und in der Zeitschrift Cell veröffentlicht.
GPS-Architektur und Training
GPS wurde auf einem umfangreichen Datensatz experimenteller Genexpressionsmessungen trainiert. Die zentrale Herausforderung ist das Rauschen in biologischen Daten. Wie Mitautorin Jiayu Zhou betont, konzentriert sich das Modell auf starke Signale und ignoriert schwaches Rauschen. Dies wird durch robuste Lerntechniken erreicht, bei denen die Molekülstruktur (SMILES oder Graph-Darstellungen) direkt in die Eingabe eingespeist wird.
Ablauf:
- Eingabedaten: Molekülstruktur (Formel, Graph).
- Verarbeitung: Kodierung in Vektordarstellungen (z. B. über Graph-Neuronale-Netze).
- Ausgabe: Vorhersagevektor für die Genexpression über Tausende von Genen (Hoch-/Herunterregulation).
- Training: Multi-Task-Klassifikation auf Millionen von Verbindung-Gen-Paaren.
Das Modell benötigt keine vorherigen Experimente und beschleunigt die Entdeckungsphase in der Medikamentenentwicklung.
Anwendung beim Hepatozellulären Karzinom
Für HCC – die dritttödlichste Krebsform – hat GPS zwei neue Verbindungen ausgewählt. Tests an Mausmodellen zeigten eine Reduktion der Tumor-Masse. Die Verbindungen modulieren Schlüsselsgene, die an der Proliferation von Hepatozyten und Angiogenese beteiligt sind. Dies ist ein erster Schritt zu Kandidaten, aber weitere Optimierungen für Spezifität und Bioverfügbarkeit sind erforderlich.
Ergebnisse bei Idiopathischer Lungenfibrose
IPF ist eine progressive Erkrankung mit niedrigen Überlebensraten. GPS hat identifiziert:
- Ein umgenutztes Medikament (aus bestehenden Arzneimitteln).
- Zwei neue Verbindungen.
Die Validierung erfolgte an Mäusen und humanen Lungexplantaten von Corewell Health. Die Verbindungen unterdrücken fibrotische Signalwege (TGF-β-Signalgebung) und reduzieren die Kollagenablagerung. Oberautorin Xiaopeng Li hebt den systematischen KI-Ansatz hervor, im Gegensatz zu zwei Jahrzehnten traditioneller Misserfolge.
Open-Source-Code und Zukunftsperspektiven
Das Team von MSU, Stanford und der University of Michigan hat den GPS-Code als Open Source freigegeben. Die Plattform kann beliebige Verbindungen gegen Ziele in Onkologie, Fibrose und anderen Bereichen screenen. Unterstützt von NIH und NSF.
Edmund Ellsworth, Direktor des Center for Medicinal Chemistry an der MSU, warnt: Vom Hit zum zugelassenen Medikament vergehen Jahre der Optimierung, präklinischer und klinischer Studien. Die Entwicklung ist ein iterativer Prozess mit interdisziplinären Teams (>20 Spezialisten im Projekt).
Wichtige Punkte:
- GPS prognostiziert Genexpression ausschließlich aus der Struktur, kein Nasslabor nötig.
- Validierte Hits für HCC (Tumorreduktion bei Mäusen) und IPF (ex vivo humanes Gewebe).
- Open-Source-Code für community-getriebenes Screening.
- Skalierbar auf andere Erkrankungen.
- Rauschresistenz als Schlüssel zur Genauigkeit bei verrauschten Bio-Daten.
Die Plattform verändert das Paradigma in der computergestützten Medikamentenentdeckung durch Fokus auf vorhersagebasierte Hits.
— Editorial Team
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