人工智能在药物研发中的应用：局限性与科学家面临的现实挑战
人工智能加速了药物研发中的靶点和分子发现，但由于数据质量和可解释性挑战，它无法替代专家。AlphaFold 2 能够预测蛋白质结构，目前有 45 种由 AI 生成的分子进入临床试验，然而异质性数据集和缺乏通用描述符仍需深厚的化学和生物学专业知识。在临床研究中，AI 辅助混合模型，但简单的回归模型因其可预测性更受青睐。
药物研发阶段与数据的作用
药物研发过程包括靶点选择、活性结构发现、体外和体内测试、临床阶段及监管评估。成本呈指数级增长，大多数候选药物在早期阶段即被淘汰。
主要挑战：
- 识别致病机制和结合位点
- 评估分子的药理学特性
- 解读来自不同实验的数据
AI 处理部分任务：AlphaFold 2 从氨基酸序列生成 3D 蛋白质结构，降低了冷冻电镜和 X 射线晶体学的成本。2024 年诺贝尔奖授予哈萨比斯和 Jumper，证实了这一突破。
AI 在分子发现中的挑战
化学结构不能直接输入 ML 模型。需使用描述符：物理化学性质（如 logP、分子量）、图表示或摩根指纹。
| 描述符类型 | 优势 | 局限性 |
|---------------|-------------|-------------|
| 1D/2D（SMILES、ECFP） | 计算简单 | 忽略 3D 构象 |
| 3D 图基 | 考虑空间几何 | 计算复杂度高 |
| 物理化学 | 可解释性 | 性质覆盖不全 |
高维度（数千个特征）需要大型数据集，这在大型制药公司之外难以获得。生物活性取决于条件：细胞类型、受体密度。异质性数据若无专家预处理，易导致伪影。
已有成功案例：到 2025 年，45 种 AI 候选药物进入临床试验。FDA 在 2016-2023 年间收到超过 500 份 AI 提交，确立了 10 项原则：多学科方法、风险评估、数据文档化。
AI 在临床模型中的应用：可解释性与性能的权衡
对于副作用评估，使用逻辑回归：预测因子包括剂量、年龄、性别；结果是事件概率。模型可解释，置信区间可计算。
神经网络则失去这些优势：黑箱性质、无解释性、在小样本早期阶段不可靠。例如：忽略生物学的模型会产生荒谬预测，如原图 3 所示。
基于生理的模型（PK/PD）使用微分方程描述过程：细胞分裂、酶抑制。它们不仅提供预测，还生成图表和虚拟研究。
需要跨职能团队：数学家 + 生物学家 + 临床医生共同验证假设和病理生理学。
混合方法与未来方向
折中方案是混合模型：微分方程 + 神经网络作为未知依赖关系的近似器。目前处于试点项目阶段，但前景广阔。
AI 已提供辅助：生成分析代码（如 Sonata Software）。从头构建模型的 AI 代理是活跃的研究领域。
关键要点：
- AlphaFold 2 革命性地改变了结构预测，但未解决靶点验证问题
- 45 种 AI 分子进入临床试验，但成功依赖于专家对描述符的解读
- 临床环境中因可解释性偏好简单模型
- 混合模型结合生理学和机器学习，实现可靠预测
- 监管机构要求 AI 应用的文档化和风险评估
AI 是增强科学家的工具，而非替代品：化学、生物学专业知识和常识对于得出有效结论至关重要。
— Editorial Team
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