Physics, not biology, makes aging inevitable.

Hi, Habr! I present to you the translation of the article Physics Makes Aging Inevitable, Not Biology . By Peter Hoffmann .

Nanoscale thermal physics guarantees our extinction, no matter how many diseases we cure.

The insides of every cell of our body are like an overpopulated city filled with paths, vehicles, libraries, factories, power stations, and garbage chutes. The workers of this city are protein machines that digest food, take out garbage or restore DNA. Loads are moved from one place to another with the help of molecular machines moving on two legs along protein ropes. While these machines do their work, the thousands of water molecules surrounding them randomly crash into them millions of times a second. This phenomenon, which physicists euphemistically call "thermal motion", and which is more appropriate to call the monstrous thermal chaos.

It is puzzling how these molecular machines can do their job well in such unbearable conditions. Part of the answer is that protein machines in cells, like tiny ratchets , transform the energy of randomly bombarding water molecules into directional movement that causes cells to work. Turn chaos in order.

Four years ago I published a book called “Ratchet Life”which explains how molecular machines create order in our cells. My main task was to show how life avoids diving into chaos. To my great surprise, soon after the book was published, researchers studying biological aging contacted me. At first, I did not see the connection between the theme of the book and aging, because I knew nothing about it except what I knew from observations of the aging of my body.

Then, from understanding the important role of thermal chaos in the work of molecular machines, enlightenment arose, and I encouraged aging researchers to think of this as the driving force of aging. Thermal movement may be useful in the short term, as an engine of molecular machines, but can it be harmful in the long run? Indeed, in the absence of external energy consumption, the random thermal motion tends to destroy order.

This trend is described by the second law of thermodynamics , which states that everything is aging and falling apart: buildings and roads are crumbling; ships and rails rust; the mountains are washed away into the sea. Inanimate structures are helpless against the destructive force of thermal motion. But life is different: protein machines constantly repair and renew cells.

This is the meaning of the opposition of life, as a biological form, to physics, in a battle with death. So why do living things die? Is aging the ultimate triumph of physics over biology? Or is aging part of biology itself?

If you look for the basic document for the modern level of research on aging, then it may be the “Unsolved problem of biology” by Sir Peter Medawar . Medawar, a Nobel Prize winner in biology, as well as a witty and sometimes caustic author of essays and books. In his book, Medawar put forward two opposing explanations of aging: on the one hand, “congenital aging", or aging as a biological necessity . On the other, the theory of "wear and tear", aging due to the “accumulation of the effects of constant stress". The first is biology, the second is physics. Congenital aging implies that aging and death are products of evolution designed to free up space for new generations.

The idea of ​​innate aging suggests that we have clocks counting the time of our life. Such clocks really exist. The most famous are telomeres - small DNA fragments that shorten each time a cell divides. The results of telomeres are contradictory It’s unclear whether telomere shortening is the cause or the effect of aging. Telomeres are not reduced by a constant value. There is a minimum value that falls on each cell division, and a faster shortening if the cell was in any waydamaged . Many researchers believe that telomere shortening is more a sign of aging than its cause.

Life contrasts biology with physics in a deadly battle

Medawar himself advocated the theory of "wear" - the point of view of physics on aging. He stated that, firstly, it is difficult to explain how natural selection can act in old age, when people stop reproducing offspring, and natural selection is associated with the rate of reproduction. Secondly, there is no need to deliberately kill the elderly in order to reduce their number. Chance can do it yourself.

Medawar argued that the biological clock for aging is not needed. To illustrate why, he gave an example not from biology: test tubes in the laboratory. Suppose the tubes occasionally break from time to time, and are discarded. To keep the stock of tubes constant, we buy new ones every week. How many old and new tubes will there be in a few months? If we assume that the probability of accidental breakage does not depend on age (reasonable assumption), and plot the number of tubes depending on the age of each tube, we will get a falling exponential curve resembling a children's slide.Death without aging. Computer simulation of the survival curve for randomly broken test tubes and its exponential approximation (in red). The vertical axis is the number of tubes in each age group, the horizontal axis is the age of tubes in weeks.

Although test tubes do not age (old test tubes do not break more easily than new ones), the constant probability of breakage significantly reduces the number of old test tubes. Suppose that people, like test tubes, are equally likely to die at any age. Then the number of older people will also be small. Probability will do the trick.

The trouble is that the survival curves constructed for human populations do not resemble the survival curve of the Medavar test tubes. They are almost horizontal at the beginning, with a small number of losses at a young age (except for newborns). Then, starting at a certain age, the curve begins to fall sharply. To get such a curve into the model of the Medavar tubes, one more assumption needs to be added: over time, the tubes must accumulate tiny cracks that increase the likelihood of their breaking. In other words, they must grow old. If the probability of failure increases exponentially, we get the curve described by the Gompertz-Meijheim law. This law describes well the human survival curve. As with test tubes, the law includes a constant and exponentially increasing probability of breakage. For humans, exponential growth is observed when the likelihood of death begins to double every seven years, after reaching 30 years.

What is the reason for this exponential growth? Thermal movement is not the only source of damage in our cells. Some regular processes, especially metabolism in our mitochondria, are not ideal , and tend to produce free radicals — highly reactive compounds that can damage DNA . Together, thermal noise and the formation of free radicals create a background risk of cell damage. Normally damage is restored.If a cell is not subject to recovery, then it starts the process of suicide - apoptosis , and stem cells replace them.

Elimination of cancer or Alzheimer's disease would improve life, but that would not make us immortal or even allow us to live much longer.

However, damage accumulates over time. DNA can only be recovered when there is an intact copy to copy. Damaged proteins unfold and begin to stick together, forming aggregates . Cell protection and the mechanism of apoptosis are violated. "Aging cells" begin to accumulate in the organs, which leads to inflammation . Stem cells are not activated, or depleted. Mitochondria are damaged by reducing the energy supply that is necessary for the operation of molecular DNA repair machines. This is a vicious circlewhich in technical language is called a positive feedback chain. Mathematically, the presence of positive feedback leads to an exponential increase in risk, which can explain the shape of a person’s survival curve.

There are many explanations for aging in the scientific literature.: protein aggregation, DNA damage, inflammation, telomeres. But these are biological reactions to the root cause, which is the accumulation of damage due to thermal and chemical degradation. To prove that thermal effects do cause aging, it is necessary to observe people with different internal temperatures. This is impossible, but there are organisms that can be exposed to different temperatures without immediate consequences. In a recent article in Nature, a team at Harvard Medical School conducted a study on temperature dependence.aging of the C. elegans roundworm, a simple and well-studied species. They found that the shape of the survival curve remains almost unchanged, but stretches or shrinks depending on temperature changes. Individuals living at lower temperatures had longer stretched survival curves, while worms living at higher temperatures had a shorter lifespan.

Moreover, the coefficient of stretching of the survival curve depended on temperature according to a scheme familiar to every scientist: the same dependence of the rate of breaking of chemical bonds on the temperature of thermal motion.

I saw a potential connection between breaking ties and aging people, even in my laboratory. When I first encountered the law of Gompertz-Meckheim, it seemed strangely familiar to me. In the laboratory, we use the atomic force microscope to study the probability of maintaining single molecular bonds. This microscope allows you to measure weak forces acting between two molecules. In a typical experiment, we attach one protein to a flat surface, and another to the end of a small spring. Allow the two proteins to bind to each other, then slowly pull the spring to apply force to the molecules. In the end, the bond between the two molecules is broken, and we measure the force applied for this.

This is a random process associated with thermal movement, each time the strength of the gap is different. But the graph of the dependence of the probability of maintaining a connection on the magnitude of the applied force looks the same as a graph of human survival with age. There is a particularly strong resemblance to the results for C. elegans, which suggest a possible link between protein breaks and aging, as well as between aging and thermal movement. Common death Left: a survival plot for a person with an approximation by the Gompertz-Meijheim law. Right: a graph of the preservation of single protein bonds, depending on the applied force. Mathematically, the shape of the two curves is identical.

The research community on aging is actively discussing whether aging should be classified as a disease. Many researchers studying specific diseases, cellular systems, or molecular components would like their favorite subject matter to be clothed in the mantle of the cause of aging. But the very number of reasons put forward refutes this possibility. Leonard Hayflick, the discoverer of cellular aging, noted in his provocatively entitled article “Biological aging is no longer an unsolved problem.”that "a common denominator that underlies all modern theories of aging is a change in the molecular structure, and therefore, function." The ultimate cause, according to Hayflick, "is a growing loss of molecular precision or an increase in molecular disturbances." This loss of accuracy and an increase in violations will manifest, by their very nature, in a random way, and, therefore, in different ways for different people. But the main reason remains the same.

If this interpretation of the data is correct, then aging is a natural process that can be reduced to nanoscale thermal physics, and not to disease. Up until the 1950s, the great successes achieved in increasing human longevity were almost entirely associated with the elimination of infectious diseases, a permanent risk factor that does not particularly depend on age. As a result, life expectancy has increased dramatically (average age at death), but the maximum life expectancyman has not changed. An exponentially growing risk ultimately surpasses any reduction in persistent risk. Doing constant risk is useful, but up to a certain limit: permanent risk is environmental (accidents, infectious diseases), much of the exponentially growing risk is associated with internal wear and tear. The elimination of cancer or Alzheimer's disease would improve life, but that would not make us immortal or even prevent us from living much longer.

This does not mean that we can not do anything. More research is needed on specific molecular changes in the aging process. This can show us whether there are key molecular components that are first violated, and whether these violations lead to a subsequent cascade of failures. If such key components are available, then we will have clear goals for intervention and recovery, perhaps with the help of nanotechnology, stem cell research or gene editing. It is worth a try. But we must clearly understand: we will never defeat the laws of physics.

Postscript author translation.
1. Статья под таким провокационным заголовком вызвала острые дискуссии на нескольких интернет-площадках, и вынудили автор написать отклик на комментарии читателей. Счел целесообразным добавить перевод этого отклика (по тексту поста в блоге) к статье.

Physics, Aging and Immortality
Когда я опубликовал “Храповик жизни” 2 года назад, то был сосредоточен на том, как жизнь может создавать и поддерживать высокоупорядоченные системы в окружающем молекулярном хаосе – в частности, как молекулярные машины “извлекают порядок из хаоса”. К моему удивлению книга вызвала большой интерес в области исследований старения. Старение, как говорит Эд Лакатта, руководитель лаборатории кардиологии Института старения NIH, извлекает «хаос из порядка».

С учетом этого интереса меня пригласили написать статью для научного-популярного журнала Nautilus (который могу только рекомендовать). Моя статья о старении появилась вчера в интернете под провокационным (не выбранным мной) заголовком «Старение неизбежным делает физика, а не биология». Мой заголовок был «Старение: где физика встречается с биологией». Что, вероятно, более скучно, но менее провокационно.

Поскольку невозможно было развернуто написать по этому вопросу в 2000 слов в статье, поделюсь несколькими дополнительными мыслями об этом здесь, в моем блоге.

Для начала посмотрел комментарии к статье. Некоторые повторяющиеся темы в комментариях, что (1) человек открытая термодинамическая система, и следовательно, не подвержена увеличению энтропии (так как всегда можем понизить энтропию получая энергию из окружающей среды), (2) что наши клетки имеют восстановительные системы, которые могут устранять любые нарушения, которые могут произойти, и (3) есть “бессмертные” клетки и организмы, которые опровергают мое утверждение, что старение неизбежно.

(1) и (2) имеют практически одинаковый ответ:
Абсолютно верно, что человек открытая система. Это то, что я подробно описал в своей книге. Потребление низкоэнтропийной энергии (пищи и кислорода, прим. переводчика) является причиной того, что наша клеточная машинерия может наводить порядок в молекулярном хаосе. Однако молекулярный хаос присутствует всегда, молекулы в наших клетках повреждаются непрерывно. В отличие от других термодинамически открытых самоорганизующихся систем, таких как ураган, живые системы представляют собой жестко контролируемые системы, состоящие из сложно взаимосвязанных цепей обратной связи и контуров регулирования. Эти петли обратной связи полагаются на превосходно адаптированные и сконструированные молекулярные машины, неповрежденную ДНК для выполнения программы, а также своевременное и точное регулирование и сигнализацию. Эти системы взаимодействуют через иерархию молекул, органелл, клеток, межклеточных взаимодействий, тканей, органов и на уровне всего организма. У них много резервных, дублирующих и восстанавливающих систем.

Тем не менее, некоторые из этих систем подвергаются едва заметному повреждению. Энергоснабжение замедляется, нарушаются сигнальные цепи, расстраивается синхронизация контура обратной связи, поврежденные молекулы не выводятся из клеток и со временем накапливаются, молекулярные машины не выполняют функции или не активируются. Эта потеря функции может вызвать потерю функции в других системах, из-за взаимозависимости всех систем в организме. Это приводит к нарастающему каскаду отказов. Начало этого процесса — вопрос вероятности в огромном количестве клеток и функций. Вы можете попытаться предотвратить сбой одной системы, но есть много других, которые потерпят неудачу.

Системы восстановления в наших клетках превосходны — они позволяют нам жить до 80+ лет. Мы живем дольше любого млекопитающего сопоставимого размера и частоты сердечных сокращений. Можем ли мы жить еще дольше? В принципе, восстановительные системы можно было бы усовершенствовать, но их сложность отдаляет эту перспективу на многие годы. Поэтому мы всегда будем подвержены игре вероятностей, которую в итоге проиграем.

3) Некоторые читатели отмечают, что существуют ”бессмертные" организмы. Одна особенность, которую можно заметить у всех этих бессмертных организмах заключается в том, что все они очень просты, обычно одноклеточные или, по крайней мере, мало дифференцированные. Примерами являются бактерии, но и такие существа, как так называемые “бессмертные медузы”. Бессмертная медуза проходит стадию в которой она обращает процесс своего развития, возвращаясь от взрослой особи к личиночной стадии, которая затем может развиться в новую взрослую. Это, по-видимому, может продолжаться бесконечно, делая медуз «бессмертной». На первый взгляд это кажется удивительным. Однако, в некотором смысле, люди делают то же самое! Наши эмбриональные линии также «бессмертны». Но это отличается от старения сложной взрослой особи. По сравнению с поддержанием порядка на молекулярном и системном уровне в сложном организме в течение многих лет, поддержание ДНК в яйцеклетке является относительно легкой задачей. Тем не менее, даже там со временем происходит деградация. Это основная причина по которой мы размножаемся в основном в молодом возрасте, так как врожденные дефекты более распространены у стареющих матерей и отцов. Что касается медуз, как отдельных взрослых особей, они явно не бессмертны, так как они должны “умереть”, чтобы вернуться к личиночной стадии. Кроме того, вероятно не все медузы проделают эту трансформацию успешно, поэтому “бессмертие” находится на уровне популяции, а не на индивидуальном уровне. Но если это определение «бессмертия», то и люди бессмертны. Но мы обычно не используем такое определение!

Регулярные (соматические) человеческие клетки также могут стать бессмертными, это называется раком. Рак и старение две стороны одной медали молекулярных нарушений. Если бы наши клетки не умирали в какой-то момент, молекулярные нарушения и повреждение ДНК непрерывно увеличивали бы вероятность того, что клетки станут раковыми. Плата за поддержание наших клеток в строю — это жесткая регуляция клеточного деления, роста и дифференциации. Плата за это жесткое регулирование, сталкивающегося с натиском теплового и химического повреждения — старение.

2. С накоплением повреждений в организме можно бороться разными методами, о чем на Хабре нам бодро сообщают в своих публикациях пользователи Batin и arielf :) Наиболее последовательный подход к борьбе с повреждениями на всех уровнях организма декларируется исследовательским фондом SENS.

3. В статье делается упор на тепловое движение молекул и образование свободных радикалов, как базовых причин деструктивных изменений в организме, приводящих в конечном счете к его старению и смерти. Но мало уделяется внимания макроскопическим термодинамическим характеристикам этого процесса, в частности, связанным с основным обменом, как показателем уровня метаболизма, и его связью с другими характеристиками организмов такими, как масса, время роста, максимальная продолжительностью жизни и др. При благоприятном стечении обстоятельств планирую восполнить этот пробел, написав отдельную статью на эту тему.

4. Статья ограниченная по объему, автор не вдается в детали, поэтому добавил ссылки для получения дополнительной информации по затрагиваемым темам. Работа клеточных молекулярных машин наглядно показана в фильме «Тайная жизнь клетки». Однако качество видео и звука оставляет желать лучшего.

Also popular now: